立即博手机客户端★★。立即博真人游戏娱乐★★。处方药★★，去年初★★，用了10多年原研药的田瑜尝试用仿制药替代★★。但她很快感到坐立难安★★，“特别特别难受”★★。这是她从未有过的药物副作用★★，持续整整一周★★。

　　当她就此询问医生★★，对方表示在医院临床★★，存在部分仿制药疗效不佳★★、副作用大的情况★★。“我们不太相信国产仿制药★★。”一家三甲医院的副主任药师夏斌直接说★★。但他无法用数据解释★★，也没有对比实验★★。

　　对此★★，医药行业人士纷纷表示★★，大部分仿制药的质量是有保障的★★。“国产仿制药的质量不如进口原研药★★，是历史形成的误解★★。”国家药品审评中心原资深主审★★、高级审评员张星一指出★★，国家实施“仿制药一致性评价”政策后★★，仿制药必须通过体内外实验证明与原研药“高度一致”★★，才能进入市场流通★★。但他们坦承★★，仅仅靠评价把关并不够★★。

　　近年来★★，随着成本压力加剧★★，一些仿制药企业降低药品的用料标准★★。部分企业在过评后变更用料★★，对此存在属地监管的难题★★。与此同时★★，药效是无法精确评价的指标★★。业界针对仿制药品质缺少更加精细★★、科学的研究★★。

　　“仿制药的评价不仅是科学问题★★，也是管理问题★★。”一位专家说★★，任何一环微小的偏差★★，都会层层传递★★，最终影响药效★★，甚至影响公众的健康★★。

　　她的父亲是2型糖尿病患者★★，长期服用国产仿制的降血糖药物二甲双胍立即博官方游戏大厅★★。“指标一直都没有好★★。”田瑜说★★，父亲的糖化血红蛋白和血糖始终偏高★★，没办法下降★★。

　　田瑜找专业人士打听★★，对方指出二甲双胍的原研药效果要好得多★★。于是她跑到药店给父亲买了原研版本★★。她发现父亲服用后★★，上述指标半个多月就恢复正常斗罗大陆之七怪互欲交★★，此后一直控制在健康范围内★★。

　　田瑜这才注意到争议在网上发酵已久★★：“仿制药的质量和效果能和原研药对等吗？”争论分为两派★★，主流观点是对仿制药的质疑★★。

　　“医院里目前只有国产仿制药★★！”夏斌语气激动★★，仿制药和原研药的疗效不对等现象★★，在临床并不少见★★。就拿该院麻醉科来说★★，这个月已经发现第四例患者使用国产仿制药罗库后★★，出现过敏症状★★。他不免担忧★★，部分原研药的有效浓度和毒性浓度很接近★★。若仿制药在复刻时不够精细★★，药物的浓度达到产生毒性的数值★★，容易导致患者不良反应增强★★、治疗失败★★。

　　尽管如此★★，他没有证据来支撑这些疑虑★★：除个别重症病人外★★，医院对患者服用完仿制药的指标没有记录★★，也不会做关于仿制药与原研药的对比研究★★。

　　张星一从2001年起便在国家食品药品监督管理局下属的国家药品审评中心工作★★。在他看来斗罗大陆之七怪互欲交★★，仿制药本是一种“福利”★★。在国际上★★，当一款原创药品的专利到期后★★，其他药企都能对此仿制★★。仿制药上市更快★★、成本更低★★，减轻了病人乃至社会的经济负担★★。

　　2010年以来★★，人口老龄化加快★★、医保资金的机制改革★★，催生大量国产仿制药替代进口原研药的需求★★，替代的前提便是验证两者的一致性★★。

　　张星一记得★★，起初药监局内部对于替代也有反对声音立即博官方游戏大厅★★。大家天然地认为进口药★★、最新药更好★★，心理上的“安慰剂效应”对服药后的效果有很大影响★★。因此行业内许多专家都不敢在专家共识上签字★★，保证国产仿制药的质量能够比得上进口的原研药★★。

　　“一些药物80%都是辅料★★，用来压制剩下20%的有效成分★★。”张星一解释★★，“药企压制的工艺不过关★★，会很大程度上影响有效成分在体内的释放★★。”

　　他回忆★★，早期有药监核查员去某药厂检查二甲双胍的生产过程★★。一般药厂都是湿法加工★★，就像做面疙瘩★★，把药物捏成一个个面团★★，只有这家药厂使用干法加工★★，硬生生把药物碾碎压片★★，导致颗粒过于紧实★★，难以在体内迅速崩解★★。最终药物的有效成分没有被患者及时吸收★★，疗效打了折扣★★。“当时国内没有高质量的辅料供应体系★★，更别说生产和管理★★。”张星一说★★。

　　2016年★★，国务院出台《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》★★，要求仿制药的相关指标与原研药保持一致★★。

　　当年★★，谢梦刚进入药企的研发岗位工作★★。面对转变★★，谢梦有些迷茫★★：仿制药对原研药的复刻★★，本身就无法做到100%★★。“这时大家才意识到★★，数据要真实可靠★★，但掌握不好怎么做才能满足标准★★。”

　　这是一次逆向工程★★。谢梦找到原研药公开的“配方”★★，按照上面的方法合成有效成分★★。她时常感到挫败★★，“明明是一步步照着来★★，怎么会做不出来？”原来★★，原研药很多技术属于商业机密★★，公开的配方里只有一个大致的参数区间★★，没有精准的数值★★、加工过程★★。“有时只是一两个摄氏度的差别★★，就会对药物的合成产生影响★★。”谢梦苦笑★★，这些微小的偏差在生产环节被一步步放大★★。

　　谢梦描述★★，一致性评价由企业自行负责★★。合成有效成分后★★，她得先做“药学等效实验”★★：把仿制药在不同时间点的溶解程度画成一条曲线★★，和原研药的溶出曲线对比★★，观察溶出度是否接近立即博官方游戏大厅★★。

　　谢梦看到★★，当时药企担忧过不了评价★★，数百万元的支出就会打水漂★★，普遍提高企业内部的放行标准★★：要求比一般的国家标准高10%以上★★。得有连续三批药物得到验证★★，确保工艺的稳定性★★，公司才会把评价数据递交给国家药品审评中心斗罗大陆之七怪互欲交★★。

　　此时★★，负责把关的审评员则更“保守”★★。“我们的审评标准是最严的★★。”张星一说★★，药审中心在一致性评价时有“四个最严”的要求★★，参照了美国★★、欧洲★★、日本★★、英国的药典★★，从中挑选出最严格的技术标准作为审评的参考指标★★，每个审评员都要对审批过的药品终身负责★★。

　　中国药科大学副教授杨劲曾参与仿制药审评工作★★。他提到★★，在生物等效性试验中★★，国家对标准范围的要求在80%到125%之间★★。他见证过审评员围着讨论★★，药物本身有很大的不确定性★★，数字刚刚“及格”是不可以批准的★★。不同药品的数值会在及格线上下移动★★，得保证所有药品的数值都落在标准范围内★★。最终审评员决定★★，企业实际过评的标准必须是90%以上★★、110%以下★★。

　　张琛熟知★★，原料药★★、辅料的品牌质量会对药效产生较大影响★★。就拿辅料来说★★，不同品牌的辅料在价格上会相差十倍★★。一些质量差的辅料颗粒分布很不均匀★★，会在压制药片时影响有效成分的溶解★★、释放★★。

　　近四五年来★★，张琛身边的企业很多都想方设法降低成本★★。张琛所在的公司★★，成本减了至少30%★★。这些缩水的支出★★，都得在评估药品用料时“一分一分钱往下抠”★★。

　　他和研发部门的同事不得不对比原辅料供应商的价格★★，优先考虑那些品质稍差★★、价格却更加划算的供应商★★。“尽量在保证一定质量的基础上★★，通过一致性评价★★。”

　　在某地级市食品药品检验所工作20余年的刘向阳★★，也是总局市场监督办公室的专家顾问★★。他观察到★★，部分集采中标的企业会在批量生产药品时★★，申请将进口的辅料换成国产辅料★★。他们普遍使用“进口的辅料断了★★，不得不换成国产辅料”“新增辅料供应商”等申请理由★★。

　　张星一提到★★，企业变更有相应的法律法规★★。2022年★★，国家药监局发布《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》★★，要求药品上市许可持有人严格落实主体责任★★，按照经批准的工艺合法合规开展生产活动★★。

　　按照现有的法律规定斗罗大陆之七怪互欲交★★，企业必须将中等及以下变更上报到地方药监局★★，重大变更上报到国家总局★★，并通过研究验证变更对药品质量★★、疗效产生的影响★★。

　　刘向阳接触过部分企业★★，无论变更大小先申报到地方药监局★★。面对地方管理人员的询问★★，企业则表示★★：“抱歉★★，我以为只是小变更★★，没看清文件★★，已经报上来了★★。”“集采都中标了★★，能不让我变吗？”

　　在刘向阳的经验里立即博官方游戏大厅★★，地方药监部门一般不对企业提交的变更验证材料再次进行核实★★，难免在把控时有所疏漏★★。由于部分药厂是当地的纳税大户★★，有时会催生“地方保护主义”的倾向★★。

　　“后期管理没跟上★★，一致性评价就会变成一次性评价★★。”刘向阳有些无奈★★，随着越来越多仿制药企业能在研发阶段做到90分★★，甚至95分★★，药品一旦进入生产环节★★，“能不能保住高分★★，是一个问号”★★。

　　他描述★★，仿制药在通过一致性评价时★★，药审中心会结合企业的研究结果★★、各国药典的指标★★，最终给过评的仿制药品一个“注册药品标准”★★，发放到各个省局或市局★★。每年省市药监机构会对上市后的药品进行抽检★★。与一致性评价时的“国考”不同★★，抽查更像是“合格测验”★★：检测的项目仅限于注册标准的内容★★，主要为了防范厂家不同批次药品的质量差异★★。

　　一位在某省药品检验检测院工作的质量研究员表示★★，如果企业的药品没有通过抽查★★，就属于劣样★★，情节轻微的处以高达百万元罚款★★，情节严重的★★，“这款药品★★、这家企业就要被叫停”★★。但他提到★★，检查更多时候是对药品质量的检验立即博官方游戏大厅★★，侧重于安全性★★、不良反应★★，而非“药品的疗效”★★。

　　张星一说★★，仿制药真正的一致性需要做到质量一致★★、疗效一致★★。目前各国药典的评价只能保证质量的一致★★。

　　他记得★★，药监局里曾经问过几个部门★★，疗效的一致是药学部门负责还是临床部门负责？药学部门说★★，我们负责药物的物质基础★★，不能负责疗效★★；临床部门说★★，我们是管新药的★★，原研药已经被证明过临床有效★★，我们不会负责仿制药的临床试验★★。专家组讨论数年★★，才有了如今一致性评价中的生物等效性试验★★，作为仿制药疗效的评价方法★★。

　　“这是一种学术假说★★，不是绝对的科学★★。”张星一表示★★，实验认为血液内的药物浓度和疗效正相关★★。其实药物进入血液后★★，传导★★、发挥作用还需要一个很复杂的过程★★。

　　杨劲描述★★，原研药的质量标准体系以患者的临床表现为中心★★。原研药企在制定初步的药品质量标准后★★，会通过临床试验不断摸索★★，对质量标准进行优化★★。这些临床试验通常有一到三期★★，长达十年★★。

　　“仿制药缺少以临床表现为导向的质量标准★★。”杨劲指出★★，和原研药不同★★，为了提高上市效率★★、节省成本★★，各国普遍不会对仿制药做临床试验★★。生物等效性试验的周期一般在半年内立即博官方游戏大厅★★，受试者并非患者★★，是18到50周岁的健康人士斗罗大陆之七怪互欲交★★。

　　“选择健康人是有科学依据的★★。”杨劲解释★★，每个受试者分别服用仿制药★★、原研药★★，最终比较的是两款药物在受试者血液内的浓度★★，重点在于“一致”而非“效果”★★。受疾病影响★★，药物在患者体内可能发生改变★★，影响吸收与数据对比★★。

　　“年轻健康的人和老年人★★、患者的体内环境差别很大★★。”刘向阳有所担忧★★，何况生物等效性试验要花费三四百万元★★，在仿制药后期的监管中★★，药监部门不可能重现实验★★，对药物在体内的效果进行核实★★。

　　“流行什么大家就抢什么★★，最热的项目同时有三四十家药企等待审批★★。”谢梦说★★，一些原研药还有三年专利才到期★★，已经有无数家企业做好仿制药研发★★，在专利到期那一刻★★，看谁先递上材料★★。

　　一致性评价是集采（国家集中采购药品）的入场券★★。只有通过集采★★，企业的药品才能进入医院★★，获得更大的销售空间★★。谢梦记得★★，公司有一个项目的一致性评价晚递交三四天★★，通过审批时刚好错过集采报名★★。

　　更多企业将研发和一致性评价工作交给CRO公司（委托研究机构）处理★★。在公司工作六年的佟佳回忆★★，2016年★★、2017年时★★，许多药企要求一致性评价做得很细★★，尽量接近完美才愿意递交申报材料★★，周期一般在16到18个月★★。

　　现在压力层层传递★★，更多企业只能追求“及格”★★。佟佳常常遇到商务经理去和药企谈合作★★，回来说★★，“我签完合同了★★，我都答应人家12个月了★★，反正你能做到的★★。”

　　佟佳只得把合同里的关键指标做出来★★，合同里写得模棱两可的内容就先不做斗罗大陆之七怪互欲交★★，把资料上报给药品审评中心后★★，等到对方要求“发补”（补充材料）时再说★★。

　　他逐渐觉得精细的研究没那么重要★★，“关键要投其所好”★★。佟佳摸索出来★★，药审中心最关注的指标是仿制药的杂质★★，杂质的多少关系着药物的安全性★★，这一点必须比原研药做得更好★★。尽管部分杂质含量很低★★，他依旧钻进去全面研究★★，“我的药可能没那么好使★★，但必须安全”★★。

　　曾有药企研发人员找佟佳所在公司沟通★★，“你们研究得不够透彻”★★。佟佳回复★★：“你们都花钱了★★，就别管了★★，我们肯定把批件弄出来就行了★★。”

　　为提高企业的质量意识★★，2017年原食品药品监管总局第100号公告中要求★★，“对通过一致性评价的品种★★，向社会公开其产品说明书★★、企业研究报告及生物等效性试验数据”★★。

　　2023年★★，为监管委托公司★★，国家药监局发布管理工作公告★★，规定药品上市生产许可证持有人应当对委托企业的检验结果★★、关键生产记录和偏差控制情况严格审核★★。

　　“国内的医药行业是个分级市场★★，各区域内的医药企业发展程度★★、规模品质各不相同★★。”张星一说★★。要求每家企业都做到高质量的研发★★、生产★★，目前并不现实★★。

　　在此之前他只是把药学当作一门技术工作★★，直到能决定一款药物的上市★★，参与政策与药典的修订★★，他逐渐意识到这项工作的意义★★。“药品监管是一个持续性的过程★★。”张星一说★★：“每一款新上市的药品都会成为医生手里的利器★★，最终影响到患者的生命★★。”

　　杨劲曾在美国食品药品监督局的仿制药办公室工作★★。他看到★★，国内的仿制药监管已渐趋完善★★。而美国的药监局相比国内★★，多出“科学研究”功能★★，药监局内设有科学家岗位★★，配备科研经费★★，实验室对企业的原始数据重新验证★★，弥补企业科研不足★★。

　　“审评员每天在事务性工作中忙得团团转★★，没有时间和精力进行研究工作★★。”杨劲说斗罗大陆之七怪互欲交★★，国内目前的药品监管仍是行政主导★★。他建议国内同样可以设立专门岗位★★，对仿制药评价中出现的科学问题开展系统研究★★，保证仿制药★★、原研药等效★★。

　　刘向阳曾去日本学习药品监管★★。日本对仿制药质量的监督是个更加持续★★、精细的过程★★。刘向阳提到★★，日本推行“药品品质再评价工程”★★，仿制药上市后的检测项目数量众多★★、标准严格★★。公众成为监管药品质量的一员★★：一些非政府组织监督医药行业自律★★，药品质量与安全数据公开★★，医疗机构★★、患者能及时参与安全信息更新★★。

　　其实★★，更多的责任落在监管以外★★。不久前★★，夏斌参与探讨仿制药替代的专家会议★★。他提议★★，仿制药对原研药的替代不能在一朝一夕完成★★，医保局★★、医院对患者的用药不能采取“一刀切”政策★★，得保证不同消费水平的患者★★，有不同层次的用药需求立即博官方游戏大厅★★。

　　另一头★★，企业也要有合理利润★★。前任国家药监局局长毕井泉撰文指出★★，国家医保局要对集采设定有效报价的高限和低限★★，对于报价低于企业生产成本或社会公认生产成本的★★，按不正当竞争予以查处★★。防止极低价格扰乱市场★★，帮助企业收回研发★★、生产成本★★。

　　自2021年起★★，国家医保局组织全国29个医疗机构★★，对国家集采中选的仿制药开展“真实世界研究”★★：历时两年★★，包含了14万病例★★、23款仿制药的成果显示★★，一些集采中选仿制药的临床疗效★★、安全性与原研药相当★★。

　　十余年间★★，张星一看到国内仿制药企的工艺水平不断提高★★，逐渐和国际接轨★★。他盼望未来有越来越多的人★★，能用平视的目光看待“国产”与“仿制”★★。